Ekstrapolation & overlevelsesanalyse

Claus Thorn Ekstrøm
Biostatistik, KU

Medicinrådet

September 27, 2023

Ekstrapolering


“Extrapolation refers to estimating an unknown value based on extending a known sequence of values or facts.”


“To extrapolate is to infer something not explicitly stated from existing information.”

Lungekapacitet og alder

Time-to-event-analyser


Tid fra veldefineret nulpunkt til en bestemt begivenhed indtræffer.

Andel i live til tid \(t\):

\[S(t)\]

Ofte via en hazard.

(Ca. risikoen for at dø i det næste lille tidsinterval gange intervalbredden)

Problemstilling

Problemstilling

Tilpasset model: log-normal

Problemstilling

Tilpasset model: Weibull

Tilpas en parametrisk model

  • Forskellige matematiske modeller for udviklingen.
  • For alle: udelukkende tilpasset, hvor der er data.
  • Mange ikke-testbare antagelser udenfor range
  • Typisk en, to eller tre parametre.
  • Opfører sig forskelligt.

Hvornår opstår problemerne?

Ekstrapolation for overlevelsesanalyse

Flere muligheder eksisterer for ekstrapolation ud over studietid.

  • Ren parametrisk fremskrivning baseret på studiedata.
    Er det meningsfuldt?

  • KM-kurve med ekstrapoleret hale med udgangspunkt i studiedata
    Hvilket tidspunkt skal tages som skiftepunkt?

  • KM-kurve med ekstrapoleret hale baseret på eksterne datakilder
    Hvilket tidspunkt skal tages som skiftepunkt? Hvilke eksterne datakilder?
    - Overlevelsestabeller fra DST. Overdødelighed for patienter? Kliniske registre / eksperter

Hvordan vælges den “bedste” model?

  • Visuel inspektion - “eyeballing”
  • AIC / BIC
  • Grafisk modelkontrol (residualer)
  • Landmarking (brug af ekstern information)
  • Modelantagelser (fx. proportional hazards, form på hazards, …)

Sanity checks:

  • Dødeligheden skal ikke være mindre end tilsvarende normalbefolkning
  • Formen på halen af overlevelseskurven er klinisk plausibel

Sammenhæng ml. param. modeller


Evt kombineret med cure rate modeller. Populationen består at to (skjulte) subpopulationer, hvor nogle er “helbredte” (cure rate) og andre ikke.


For OS: fortolkes som “long-term” survivors

Landmarking

  • Prædikterede forløb skal matche kliniske forventninger
  • Overlevelsesfunktion mindre end baggrunden
  • Proportional hazards ml (c) og (a/b). “Trunkeret ekstern population” må ikke ligge under. PH-antagelse okay?

Jackson et al. (2017). Extrapolating Survival from Randomized Trials Using External Data.

Overvejelser ifm sundhedsøko. model

  • Skal alternativers overlevelse modelleres simultant eller separat?
    • Simultant: PH, AFT
    • Separat: samme form anbefales for alle alternativer.
  • Hvornår bruges de modellerede overlevelseskurver? Hele perioden? KM først og så overgang?

Tidseffekt af behandling? Livsvarigt? Til slut af studier? Aftager over tid?

Sensitivitetsanalyser - flere muligheder

Vurdering af varigheden af behandlingseffekten.

Fra et analysemæssigt synspunkt:

  • Valg af parametrisk model
  • Usikkerheden på estimaterne (modellerne) kommer ikke i betragtning?
  • Worst case (for patienterne / for økonomien / for farma)
  • (Bayesian) Model averaging?

Investigator degrees-of-freedom

Ikke-entydigt modelvalg/manglende præspecifikation = 😕

Lad os være kyniske

Farma Råd
Optimere indtjening Minimere udgifter / patient-/ samfundspres
Kan argumentere for “vilkårligt” modelvalg ud fra AIC/BIC/hazards/… Har bevisbyrden (?)
Fordelagtigt at argumentere for den ekstrapolation, der er billigst Realistiske udgifter ?!?

Konklusion

Don’t do it.

Men når du nu alligevel gør det … så vær opmærksom på alle de skjulte antagelser!