Ekstrapolation ifm overlevelsesanalyse

Claus Thorn Ekstrøm
Biostatistik, KU

DSSØ Workshop

September 7, 2023

Ekstrapolering

“Extrapolation refers to estimating an unknown value based on extending a known sequence of values or facts.”

“To extrapolate is to infer something not explicitly stated from existing information.”

Solskin ombord …

Der var engang en sømand
som skulle til søs.
Så traf han en pige
og gav hende et _________

Solskin ombord …

Der var engang en sømand
som skulle til søs.
Så traf han en pige
og gav hende et kursus


i søkort fra Dragør til Hveen.
Hun havde, det sagde han,
de yndigste _________

Lungekapacitet og alder

Time-to-event-analyser
Sundhedsøkonomisk model
( QALY )
Time-to-event-analyse

Tid til en bestemt begivenhed indtræffer.

Andel i live til tid \(t\):

\[S(t)\]

Ofte via en hazard.

(Ca. risikoen for at dø i det næste lille tidsinterval gange intervalbredden)

Problemstilling

Problemstilling

Tilpasset model: log-normal

Problemstilling

Tilpasset model: Weibull

Tilpas en parametrisk model

  • Forskellige matematiske modeller for udviklingen.
  • Udelukkende tilpasset, hvor der er data.
  • Mange ikke-testbare antagelser udenfor range
  • Typisk en eller to parametre.
  • Opfører sig forskelligt.

Hvornår opstår problemerne?

Ekstrapolation for overlevelsesanalyse

Flere muligheder eksisterer for ekstrapolation ud over studietid.

  • Ren parametrisk fremskrivning baseret på studiedata.
    Er det meningsfuldt?

  • KM-kurve med ekstrapoleret hale med udgangspunkt i studiedata
    Hvilket tidspunkt skal tages som skiftepunkt?

  • KM-kurve med ekstrapoleret hale baseret på eksterne datakilder
    Hvilket tidspunkt skal tages som skiftepunkt? Hvilke eksterne datakilder?
    - Overlevelsestabeller fra DST. Overdødelighed for patienter? Kliniske registre / eksperter

Hvordan vælges den “bedste” model?

  • Visuel inspektion - “eyeballing”
  • AIC / BIC
  • Grafisk modelkontrol (residualer)
  • Landmarking (brug af ekstern information)
  • Modelantagelser (fx. proportional hazards, form på hazards, …)

Sanity checks:

  • Dødeligheden skal ikke være mindre end tilsvarende normalbefolkning
  • Formen på halen af overlevelseskurven er klinisk plausibel

Landmarking

  • Prædikterede forløb skal matche kliniske forventninger
  • Overlevelsesfunktion mindre end baggrunden
  • Proportional hazards ml (c) og (a/b). “Trunkeret ekstern population” må ikke ligge under. PH-antagelse okay?

Jackson et al. (2017). Extrapolating Survival from Randomized Trials Using External Data.

Overvejelser ifm sundhedsøko. model

  • Skal alternativers overlevelse modelleres simultant eller separat?
    • Simultant: PH, AFT
    • Separat: samme form anbefales for alle alternativer.
  • Hvornår bruges de modellerede overlevelseskurver? Hele perioden? KM først og så overgang?

Tidseffekt af behandling? Livsvarigt? Til slut af studier? Aftager over tid?

Sensitivitetsanalyser - flere muligheder

Vurdering af varigheden af behandlingseffekten.

Fra et analysemæssigt synspunkt:

  • Valg af parametrisk model
  • Usikkerheden på estimaterne (modellerne) kommer ikke i betragtning?
  • Worst case (for patienterne / for økonomien / for farma)
  • (Bayesian) Model averaging?

Investigator degrees-of-freedom

Ikke-entydigt modelvalg/manglende præspecifikation = 😕

Lad os være kyniske

Farma Råd
Optimere indtjening Minimere udgifter / patient-/ samfundspres
Kan argumentere for “vilkårligt” modelvalg ud fra AIC/BIC/hazards/… Har bevisbyrden (?)
Fordelagtigt at argumentere for den ekstrapolation, der er billigst Realistiske udgifter ?!?

Konklusion

Don’t do it.

Men når du nu alligevel gør det … så vær opmærksom på alle de skjulte antagelser!